Dupilumab對於難治型慢性鼻竇炎併鼻息肉在日本的治療效果
The Effect of Dupilumab on Intractable Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps in Japan
Volume 5, Issue 1
關鍵字 ：
慢性鼻竇炎，鼻息肉，日本人，效果，免疫治療, Chronic rhinosinusitis, nasal polyps, Japanese, efficacy, immunotherapy
作者 ：
Shigeharu Fujieda, MD, PhD ; Shoji Matsune, MD, PhD; Sachio Takeno, MD, PhD ;Mikiya Asako, MD, PhD; Makiko Takeuchi; Hiroyuki Fujita, MD, PhD; Yoshinori Takahashi, MSc;Nikhil Amin, MD; Yamo Deniz, MD; Paul Rowe, MD; Leda Mannent, MD
譯者 ：
林口長庚醫院耳鼻喉科 傅嘉祥醫師
摘要：
Objectives/Hypothesis: Dupilumab, which blocks the shared receptor component for interleukin-4 and interleukin-13, reduced polyp size, sinus opacification, and symptom severity, and was well tolerated in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) in the SINUS-52 study (NCT02898454). We assessed dupilumab in patients enrolled at Japanese centers.
Methods: Patients on a background of mometasone furoate nasal spray, received dupilumab 300 mg every 2 weeks (q2w) for 52 weeks (Arm A); dupilumab 300 mg q2w for 24 weeks, followed by every 4 weeks (q4w) for 28 weeks (Arm B); or placebo (Arm C). Co-primary endpoints were week 24 nasal polyp score (NPS), nasal congestion (NC) score, and sinus Lund–Mackay CT (LMK-CT) scores. Symptoms, sense of smell, health-related quality of life, and safety were assessed during the 52-week treatment period.
Results: Of 49 patients enrolled in Japan, 45 completed the study. Week 24 least squares (LS) mean improvement versus placebo were as follows: NPS (Arm A: −3.1, P < .0001; Arm B: −2.1, P = .0011); NC score (Arm A: −1.2, P < .0001; Arm B: −0.9, P < .0001); and LMK-CT (Arm A: −5.1, P = .0005; Arm B: −2.8, P = .0425). The most common treatment-emergent adverse event in dupilumab and placebo-treated patients was nasopharyngitis.
Conclusion: Dupilumab provided rapid, significant, and clinically meaningful improvements for patients with CRSwNP in Japan. Dupilumab was well tolerated, and safety and efficacy were consistent with the overall study population.
專家評論：
林口長庚醫院耳鼻喉科 傅嘉祥醫師
慢性鼻竇炎 (CRS) 是很常見的成人疾病，全世界盛行率約12%。臨床上，CRS 分為兩個類型，合併鼻息肉 (CRSwNP) 以及無合併鼻息肉 (CRSsNP)。嚴重的鼻息肉為起源自篩竇的小型發炎病灶。而這兩類CRS也常在分子層次有不同的表現；患 CRSwNP 的較常表現出第2型的發炎。在日本，CRSwNP 的初始治療常以低劑量的巨環型抗生素 (macrolides)與類固醇鼻噴劑；當情況變嚴重時則使用全身性類固醇，可幫助減少息肉的大小以及症狀緩解。當使用內科療法皆失敗時，會建議手術治療，然而手術治療後因潛藏的發炎仍未解決，所以仍有術後復發的可能。病患同時有氣喘或 NSAID 誘發呼吸道疾病者 (NERD) 復發率較高。
CRSwNP 經常表現第2型發炎及其相關細胞介素 (cytokine)，如IL-4、IL-5、IL-13。日本的研究發現復發的鼻息肉組織常以嗜酸性白血球 (eosinophil) 浸潤居多，此型難治的 CRSwNP 被稱為嗜酸性 CRS (ECRS)。日本透過2015年發表的 JESREC 研究，為 ECRS 做嚴重程度上的評分。其他第2型發炎情況也常見同時存在於CRSwNP病患，如氣喘 (40%-67%)、NERD (16%)等。Dupilumab 是一種阻礙IL-4、IL-13受器共同部分的單株抗體，而IL-4、IL-13為第2型發炎關鍵的細胞介素。兩項第三期的臨床試驗 (SINUS-24、SINUS-52) 證實了dupilumab治療可減少息肉大小、鼻竇炎程度、症狀程度、以及病患具高的耐受度。
本研究在於分析兩項第三期的臨床試驗 (SINUS-24、SINUS-52) 中日本人對於用 dupilumab治療CRSwNP的治療成效。試驗過程及endpoint介入均比照前面所提兩項第三期試驗。收案條件包括病患大於18歲、過去2年內曾接受過全身性類固醇治療者(或類固醇治療為禁忌者)或先前接受過手術治療者、雙側鼻息肉內視鏡分數>5 (一側都至少2分以上)、至少有兩項CRS症狀至少8週、鼻塞症狀分數至少2分等。病患以雙盲隨機分配分為三組，分別為每2週打dupilumab 300mg共52週 (arm A)、每2週打dupilumab 300mg 24週然後接著每4週打相同劑量28週 (arm B)、安慰劑 (arm C)。所有的組別在治療的過程均規則接受每天兩次mometasone furoate 100 μg 鼻噴劑治療。症狀分數、生活品質分數、內視鏡息肉分數及斷層掃描分數 (CT score)會於第24週及第52週時做評估。49位前瞻性收錄的日本人，有45位完成試驗。三組病患基本資料、於治療前症狀分數及CT score均無差別。研究結果在第24週時，與安慰劑組(C組)相比，鼻內視鏡息肉分數、鼻塞分數、嗅覺分數 (UPSIT score)、SNOT-22總分、關於鼻竇炎的VAS分數於A組與B組都有明顯進步達統計意義；而斷層掃描分數 (CT score) 則於A組有明顯進步、於B組的進步則未達統計意義。而在第52週時，與安慰劑組(C組)相比，上述所有評估指標於A組與B組則都有明顯進步達統計意義。在第52週，血液中評估指標包括eosinophils、IgE、TARC (thymus and activation-regulated chemokine)、periostin，與安慰劑組(C組)相比，在兩實驗組所有指標均較有明顯下降。安全性方面，接受試驗的日本人大部分有至少一項AE (adverse effect)；大多數為發炎或感染 (Arm A: 56.3%; Arm B: 82.4%; placebo: 68.8%)，其次是呼吸、胸腔、縱膈腔的症狀 (Arm A: 25.0%; Arm B: 35.3%;placebo: 50.0%)。最常見的AE為鼻咽炎 (Arm A: 37.5%; Arm B: 52.9%; placebo 31.3%)；所有病患無產生嚴重的AE (SAE)而導致實驗中斷。
本研究個案數目在日本較少，另外，未有沒接受mometasone furoate的病患可供比較。治療1年後的效果仍未知；而在SINUS-24試驗發現在治療24週停止後治療效果會逐漸消失。在人種間 (日本人與非日本人)的比較，除了日本人其dupilumab血液濃度較高與體重較低之外，無其他明顯差異。自2020年EPOS指引對於CRSwNP根據其細胞介素表現而非外觀表現有了創建性的分類後，生物製劑的角色大幅提升。雖然本研究個案數目較少，但無異提供了亞洲地區難治型CRSwNP病患多一項治療的選擇。耳鼻喉科醫師的工作，乃幫助CRSwNP病患做正確的分類，選擇出適合生物製劑治療的個案，提供不願手術或手術治療失敗的病患多一項治療的選擇。至於生物製劑的選擇，靜待各家製劑治療後長期的結果發布後，進一步提供臨床醫師一套客觀的參考。
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